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Los inversionistas están ganando mucho dinero con las jugadas de la obesidad. La obesidad alcanza proporciones epidémicas, por lo que es fácil ver por qué los medicamentos para la obesidad, incluidos los agonistas del GLP-1, han explotado en el mercado. Esta clase de medicamentos fue diseñada originalmente para controlar los niveles de azúcar en la sangre en diabéticos, pero se amplió para tratar la obesidad, un mercado aún más grande. El analista de JP Morgan, Richard Vosser, estimó que el mercado mundial de medicamentos para la obesidad alcanzará $71 mil millones para 2032.

La primera aprobación de Byetta® fue en 2005, pero el mercado ha crecido desde entonces para incluir un conjunto de medicamentos para la diabetes que has escuchado en anuncios de televisión, como Trulicity®, Victoza®, Adlyxin®, Ozempic®, Rybelsus®, y Mounjaro®. Medicamentos famosos como Ozempic, ahora llamado Wegovy®, y Mounjaro, ahora llamado Zepbound®, se reinventaron como medicamentos para la obesidad.

Esta tendencia de reinvención es un tema común en el espacio de la biotecnología. El único problema es que la obesidad se ha convertido en un tema común, lo que en última instancia hace que sea un mercado concurrido y más difícil de elegir los ganadores y perdedores. Los medicamentos en combinación como survodutida, retatrutida, y cagrisema son medicamentos emergentes en la fase 3 de desarrollo para la obesidad, pero invertir en estos nombres significa simplemente seguir a la multitud. La inversión requiere liderar con una ventaja y cierta previsión. Este artículo destaca desarrolladores de medicamentos de juego puro en MASH que probablemente serán el foco de los inversores que buscan la próxima gran cosa en biotecnología.

Mirando más allá de los inhibidores del GLP-1 hacia la epidemia de MASH

Empresas de medicamentos como Eli Lilly (NYSE: LLY) con su medicamento Mounjaro (tirzepatida) ya han reinventado su medicamento una vez y están buscando más allá de la diabetes y la obesidad, con la mirada puesta en un mercado aún más lucrativo de esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). LLY tiene datos clínicos intermedios prometedores que muestran que el 74% de adultos con sobrepeso que tomaron la dosis más alta de tirzepatida eliminaron MASH en comparación con el 12.6% en el grupo de placebo. La primera aprobación de un medicamento MASH el 15 de marzo de 2024 por Madrigal Pharmaceuticals (NASDAQ: MDGL) ha encendido el sector con inversionistas que buscan la próxima gran oportunidad pura.

Múltiples objetivos de MASH

La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) es una enfermedad complicada en el frente regulatorio. Los criterios de aprobación son la resolución de los síntomas de MASH a través de una biopsia sin empeoramiento de la fibrosis. La enfermedad anteriormente conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es causada por un acumulo de grasa en el hígado que conduce a complicaciones que incluyen fibrosis (cicatrización del hígado), cirrosis (cicatrización grave del hígado) y cáncer de hígado. Una vez que MASH progresa hasta este punto, el trasplante de hígado es actualmente la única opción viable. Después de la aprobación de Rezdiffera® de MDGL, los inversionistas se han estado dirigiendo hacia otros nombres de MASH en busca de un fármaco complementario que funcione en combinación con Rezdiffera o uno que sea superior en seguridad y eficacia.

Objetivos de fármacos MASH

MASH tiene varios objetivos de fármacos. El objetivo de GLP-1 es el enfoque principal porque también trata la diabetes tipo 2. A continuación, en términos de objetivo de fármaco, está el factor de crecimiento 21 del fibroblasto (FGF21) que tiene una serie de jugadores en desarrollo en etapa tardía. Galectina-3 es otro objetivo para fármacos MASH ya que la investigación ha demostrado que está implicada en circuitos de retroalimentación fibrosa e inflamatoria. También hay fármacos prometedores que apuntan al receptor beta de hormona tiroidea (THRβ). Saliendo de los enfoques principales esta el receptor A3 de adenosina (A3AR), que tiene una expresión elevada en células inflamatorias y cancerosas, mientras que se encuentra una baja expresión en células corporales normales.

Agonistas de FGF21

89Bio Inc. (NASDAQ: ETNB) está desarrollando una molécula líder llamada pegozafermina, que es un análogo glicopegiliado específicamente diseñado del factor de crecimiento 21 del fibroblasto (FGF21). Es similar en mecanismo de acción al medicamento de Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) llamado pegbelfermina, que fue descontinuado a pesar de los resultados positivos que mostraban que más de la mitad de los pacientes tenían resolución de NASH a las 16 semanas. Los análogos de FGF21 se toman mediante inyección subcutánea. El objetivo de la vía de FGF21 ayuda a regular el metabolismo y los procesos celulares, especialmente en el tejido graso del hígado. Equilibrar esta vía metabólica ayuda a reducir la grasa del hígado, lo que puede resultar en una reducción de la fibrosis hepática (cicatrización) con el tiempo. La empresa tiene datos sólidos de fibrosis con tolerabilidad favorable y conveniencia de dosificación. Los datos a largo plazo sugieren que hay un impacto acumulativo en pacientes que están tomando terapia de fondo con GLP-1. El programa de fase 3 en MASH de ETNB podría lograr una aprobación acelerada utilizando histología en pacientes no cirróticos (F2-F3) y cirróticos (F4) aunque la FDA ha reconocido una mayor importancia en los resultados clínicos y no en la histología. Tienen ensayos clínicos tanto en fibrosis como en cirrosis y esperan iniciar su ensayo en cirrosis en el segundo trimestre de 2024. La empresa tiene casi $600 millones en efectivo con una capitalización de mercado de $875 millones. La pequeña prima sobre el efectivo, los resultados de los ensayos sólidos y consistentes, junto con catalizadores a corto y largo plazo, hacen que esta sea una configuración atractiva para los inversores. Este es el primero en la lista de los 6 principales.

Akero Therapeutics (NASDAQ: AKRO) también se está enfocando en MASH y cirrosis de MASH con un agonista de FGF21. Su medicamento se llama efruxifermina y comúnmente se conoce como EFX. En su ensayo de fase 2b en MASH, mostraron una reducción del 65% en el contenido de grasa del hígado en comparación con el 11% en el grupo de placebo, lo que los coloca cerca de la delantera porque se hizo en solo 12 semanas. Desafortunadamente, en su ensayo de fase 2b en MASH se perdió el punto final para la mejora en la fibrosis hepática en el período de 12 semanas, pero se demostró que el 60% tenía resolución de MASH después de 36 semanas en comparación con el 26% en placebo. La empresa perdió mucho valor en ese resultados pero las estadísticas muestran que es probable que un ensayo diseñado de forma limpia logre los puntos finales regulatorios. La orientación de una reunión con la FDA al final del ensayo está pendiente, pero el momento aún es incierto y pesa sobre el precio de las acciones. Si bien hay mucho potencial en este nombre, el momento incierto de la vía regulatoria lo hace ideal para el inversor paciente que busca una apuesta más en el NASH cirrosis. La empresa está bien financiada con más de $550 millones en efectivo y una capitalización de mercado de $1.5 mil millones.

Antagonistas de galectina-3

Galectin Therapeutics (NASDAQ: GALT) tiene un estudio en fase 2/3 de diseño adaptativo en cirrosis de NASH con lectura intermedia antes de fin de año 2024. Su antagonista de galectina administrado por vía intravenosa llamado belapectina mostró prevención completa de várices esofágicas en un ensayo de fase 2 a pesar de no cumplir con sus puntos finales primarios (ahora extintos). Su ensayo pivotal utilizó lecciones aprendidas del ensayo de fase 2, utilizando un punto final primario de prevención de várices esofágicas. Si los resultados intermedios confirman una prevención completa o casi completa de las várices, como lo hicieron en su ensayo de fase 2, tendrían un argumento convincente para una aprobación condicional, probablemente con otro ensayo confirmatorio de fase 3 posterior al mercado. Casi el 50% de los pacientes que desarrollan várices esofágicas mueren en el plazo de un año, y las várices son extremadamente costosas de tratar. Por lo tanto, eliminar la amenaza significativa e inminente de muerte es el beneficio convincente.

La empresa está en buena forma financiera con suficiente dinero en efectivo para completar su ensayo pivotal para 2025. También cuenta con el apoyo de un inversor multimillonario que también es el presidente de la junta directiva. Además, su medicamento ha demostrado resultados prometedores en cáncer, psoriasis y dermatitis atópica, lo que podría llevar a una expansión de la etiqueta una vez que sean aprobados. La capitalización de la empresa ronda los $225 millones a pesar de la casi certeza de una lectura intermedia positiva en el ensayo en los próximos 8 meses, lo que podría convertirse en miles de millones en ese período de tiempo.

La empresa no está sola en el espacio y tiene otros 2 competidores con antagonistas orales de galectina-3. Galecto Bioscience (NASDAQ: GLTO) anunció que estaban abandonando su medicamento contra el cáncer, que tenía una tasa de respuesta del 60% después de tres meses, para enfocarse en NASH. GLTO tuvo un ensayo fallido en fibrosis pulmonar idiopática debido a la mala tolerabilidad de su medicamento, lo que les obligó a buscar alternativas estratégicas con un enfoque en enfermedades hepáticas. Como resultado, sus plazos de desarrollo para MASH están en estado de flujo. El enfoque de moléculas pequeñas de Galecto para la inhibición de galectina-3 intracelular es probablemente la causa del bajo nivel de tolerabilidad de su medicamento, y es más probable que las moléculas grandes que apuntan a la galectina-3 extracelular tengan éxito.

Bioxytran Inc. (OTCMKTS: BIXT) tiene el antagonista oral de galectina más tecnológicamente avanzado que completó ensayos de fase 2 en el riesgo estándar de COVID-19, pero la empresa tiene recursos limitados y, por lo tanto, avanza con cautela. Tanto Bioxytran como Galectin Therapeutics están desarrollando moléculas más grandes en comparación con Galecto, y sus medicamentos se ha demostrado que son seguros a diferencia de Galecto. El beneficio adicional de Bioxytran es que su medicamento no requiere administración intravenosa. Sus ensayos clínicos en NASH o cáncer dependen de que encuentren un socio o un par de millones de dólares para tener una oportunidad en una serie de oportunidades multimillonarias. La dirección indicó que la forma más rápida de obtener la aprobación era una aprobación regulatoria de COVID-19 y luego proceder con la expansión de la etiqueta. Aunque la empresa cuenta con una tecnología impresionante y una gestión experimentada, no tiene los recursos para probar su tecnología para todas estas indicaciones aún. Es por estas razones que la acción debería seguir siendo una de las principales en las listas de seguimiento de las personas, en caso de que obtengan financiamiento.

Agonistas de hormona tiroidea

Viking Therapeutics (NASDAQ: VKTX) es la empresa de MASH pura más grande medida por capitalización de mercado con varias moléculas en la fase 2 o 3 de desarrollo. Su candidato a medicamento líder, VK2809, es un agonista de THRβ. También tienen un agonista doble tanto para la hormona GLP-1 como para el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), VK2735. Los ensayos clínicos para VK2735 han sido muy exitosos, lo que lo convierte en un favorito con una capitalización de mercado de $7.56, que supera la capitalización de mercado de MDGL que tiene un medicamento MASH aprobado que también apunta a THRβ.

El VK2809 de Viking se dirige a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y al hígado graso. El objetivo es reducir la grasa hepática, prevenir la inflamación, el daño y la posible progresión a cirrosis. Los resultados del ensayo clínico para VK2809 incluyen una pérdida de peso significativa (hasta el 14.7% del peso corporal inicial) y mejoras en el contenido de grasa hepática. Es notable que el 85% de los pacientes de VK2809 experimentaron una disminución de >30% en la grasa hepática para la semana 12, lo que se correlaciona con una histología mejorada. Al menos el 88% de los participantes perdieron al menos un 10% de peso en comparación con el 4% para el placebo. La empresa también está innovando para su próximo medicamento de NASH administrado por vía oral, que tuvo resultados positivos en el ensayo de fase 1.

Otros enfoques

El candidato a medicamento principal de CanFite Biopharma (NYSE: CANF), namodenoson, es un antagonista del receptor A3 de adenosina (A3AR) , pero lo que los hace destacar de la multitud es su tecnología de plataforma que tiene la capacidad de analizar objetivos en ambos el microambiente inflamatorio y tumoral. También es el único medicamento en el espacio de MASH que se toma por vía oral una vez al día. Tanto las células inflamatorias como cancerosas están sobreexpresadas con A3AR, lo que los hace un objetivo ideal en MASH y cáncer de hígado. La empresa completó estudios en fase 2 y 3 para otras indicaciones como cáncer de hígado, por lo que el perfil de seguridad favorable está bien establecido en cientos de pacientes. Los resultados del estudio de MASH mostraron una reducción lineal en el peso con el tiempo, una reducción en la grasa hepática medida por la fracción de densidad de protones (PDFF) en resonancia magnética, validación de bloqueo del receptor A3AR y el efecto protector del hígado del medicamento manifestado por una reducción del hígado inflamación. La empresa tiene un estado favorable tanto con la EMA como con la FDA, lo que podría llevar a una aprobación condicional. Su tecnología de plataforma incluye otras indicaciones de enfermedades de

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