KNOXVILLE, TN, 12. Juli 2026 /24-7PressRelease/ -- Eine neue Studie hat einen neuartigen Rahmen zur Klassifizierung von Brustkrebs entwickelt, der auf den komplexen Schritten des Krebs-Immunitäts-Zyklus (CIC) basiert und möglicherweise revolutioniert, wie die Reaktion von Patienten auf Immuntherapie vorhergesagt wird. Durch die Analyse der Aktivität von sechs Schlüsselschritten in diesem Zyklus identifizierten Forscher drei unterschiedliche Subtypen von Brustkrebs. Diese bahnbrechende Klassifizierung wirft nicht nur Licht darauf, warum einige Patienten auf die Behandlung ansprechen und andere nicht, sondern enthüllt auch neue biologische Ziele, wie das metabolische Enzym PSAT1, das genutzt werden könnte, um wirksamere, personalisierte Krebstherapien zu entwickeln.

Das Aufkommen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) hat einen Paradigmenwechsel in der Krebsbehandlung markiert, dennoch spricht ein erheblicher Teil der Brustkrebspatienten nicht auf diese Therapien an. Der Krebs-Immunitäts-Zyklus (CIC) ist ein konzeptioneller Rahmen, der den schrittweisen Prozess der anti-Tumor-Immunantwort abbildet, von der Freisetzung von Krebszellantigenen bis zur Abtötung von Tumorzellen durch T-Zellen. Ein Defekt in einem einzigen Schritt kann den gesamten Zyklus stoppen und die Immuntherapie unwirksam machen. Die meiste Forschung konzentrierte sich jedoch auf einzelne Schritte, was die Komplexität der Immunantwort nicht erfasst. Aufgrund dieser Einschränkungen ist ein ganzheitlicherer und systematischerer Ansatz dringend erforderlich, um den Immunstatus eines Patienten genau zu bewerten und Behandlungsentscheidungen zu leiten.

Forscher der Abteilung für Brustchirurgie am Krebszentrum der Fudan-Universität Shanghai und der Abteilung für Onkologie am Shanghai Medical College der Fudan-Universität haben ein neues Klassifizierungssystem für Brustkrebs entwickelt, das auf dem CIC basiert. Veröffentlicht (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611) in Cancer Biology & Medicine im Jahr 2026, beschreibt die Studie, wie dieser neuartige Rahmen die Reaktion von Patienten auf ICIs vorhersagen kann und neue therapeutische Ziele identifiziert, um Behandlungsresistenzen zu überwinden.

Das Team entwickelte einen „CIC-Score“, um die Aktivität von sechs Schlüsselschritten der anti-Tumor-Immunantwort zu messen. Durch die Analyse des Scores jedes Schrittes klassifizierten sie die Patienten in drei verschiedene CIC-Cluster. Das erste Cluster (C1) war gekennzeichnet als „immun-kalter“ Tumor mit geringer Immuninfiltration, schlechter Prognose und einem Übermaß an immunsuppressiven M2-Makrophagen. Im krassen Gegensatz dazu stellte das dritte Cluster (C3) einen „immun-heißen“ Tumor dar, der hohe Immunzellinfiltration, aktive T-Zellen und die beste Reaktion auf ICI-Therapie zeigte. Das unerwartetste Ergebnis war das zweite Cluster (C2), ein intermediärer Subtyp mit einem einzigartigen Defekt in der Antigenpräsentation. Trotz einer hohen Tumormutationslast (TMB), die typischerweise auf ein Ansprechen auf Immuntherapie hindeutet, wiesen C2-Tumoren häufigen Verlust der Heterozygotie des humanen Leukozytenantigens (HLA) und eine immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) auf, die mit dysfunktionalen dendritischen Zellen (DCs) und regulatorischen T-Zellen (Tregs) angereichert war. Multiomische Analysen ergaben spezifische metabolische Abhängigkeiten für jedes Cluster, wobei C1 eine Anreicherung des Sphingolipidstoffwechsels und C2 eine starke Abhängigkeit vom Serinstoffwechsel zeigte. Bemerkenswerterweise wurde das Enzym PSAT1 als wichtiger metabolischer Regulator in C2 identifiziert, und sein Knockdown in Krebszellen reduzierte die Expression wichtiger immunsuppressiver Moleküle wie *PD-L1* und TGFB1.

„Der CIC bietet einen leistungsstarken Rahmen zum Verständnis, wie Tumore dem Immunsystem entgehen“, sagten die Autoren. „Durch die Entwicklung eines umfassenden Scores, der die Effizienz dieses gesamten Zyklus erfasst, haben wir uns über das einfache ‚heiße‘ und ‚kalte‘ Tumorparadigma hinausbewegt, um unterschiedliche, umsetzbare Defekte zu identifizieren. Dies ermöglicht es uns nicht nur vorherzusagen, welche Patienten von aktuellen Immuntherapien profitieren werden, sondern auch genau zu sehen, wo der Zyklus zusammenbricht, was uns auf neue, gezieltere Kombinationsstrategien hinweist, um diese Brüche zu reparieren und die Ergebnisse für eine breitere Patientengruppe zu verbessern.“

Dieses neue Klassifizierungssystem hat unmittelbare und weitreichende Auswirkungen auf die klinische Praxis. Es bietet einen robusten Biomarker, den CIC-Score, der verwendet werden könnte, um Brustkrebspatienten zu stratifizieren, diejenigen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf eine ICI-Therapie ansprechen, und andere vor unnötigen Nebenwirkungen zu bewahren. Noch wichtiger ist, dass die Entdeckung unterschiedlicher Immunevasion-Mechanismen in jedem Subtyp den Weg für neuartige Kombinationstherapien ebnet. Für Patienten mit C1-Tumoren könnten Behandlungen darauf abzielen, die „kalte“ Mikroumgebung in eine „heiße“ umzuwandeln, während für C2-Patienten Strategien zur Verbesserung der Antigenpräsentation, möglicherweise durch die gezielte Behandlung von PSAT1 oder die Überwindung des HLA-Verlusts, von entscheidender Bedeutung sein könnten.

Referenzen
DOI
10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611

Originalquellen-URL
https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611

Förderinformationen
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Key Research and Development Project of China (Fördernummer 2020YFA0112304) und der National Natural Science Foundation of China (Fördernummern 82441028, 82202883 und 82573645) unterstützt.

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