La Perte de SPRED2 Favorise la Caractère Souche du Cancer du Foie via p53/miR-506-3p/KLF4

KNOXVILLE, TN, 13 octobre 2026 /24-7PressRelease/ -- Des chercheurs ont identifié un nouveau circuit suppresseur de tumeur qui contrôle le comportement de type souche dans le carcinome hépatocellulaire (CHC). Ce travail montre que la protéine 2 contenant le domaine EVH1 apparentée à Sprouty (SPRED2) se lie au suppresseur de tumeur p53, pénètre dans le noyau et active la transcription du microARN miR-506-3p. À son tour, miR-506-3p cible directement l'ARN messager de KLF4, réduisant la protéine KLF4 et diminuant les caractéristiques des cellules souches cancéreuses (CSC), notamment la formation de sphères, la croissance de colonies, l'invasion et l'activité de l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH). L'étude définit un axe SPRED2/p53/miR-506-3p/KLF4 et suggère que la restauration de cette voie pourrait aider à supprimer la progression, la récidive et la résistance aux traitements du CHC.

Le cancer du foie est le cinquième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente 70 à 85 % des cancers primitifs du foie, et son taux de récidive à cinq ans peut atteindre 70 à 80 %. Les cellules souches cancéreuses (CSC), une population cellulaire petite mais agressive, favorisent la rechute, les métastases et la résistance à la chimiothérapie. SPRED2 inhibe la signalisation Ras/Raf/kinase régulée par les signaux extracellulaires–kinase activée par les mitogènes (ERK-MAPK) et est sous-régulée dans les cancers avancés, y compris le CHC. Des travaux antérieurs ont lié la perte de SPRED2 à des niveaux plus élevés de facteurs de pluripotence tels que Nanog, c-Myc et KLF4, mais la manière dont SPRED2 contrôle la stemness du CHC restait floue. Compte tenu de ces défis, ou en raison de ces problèmes, des recherches approfondies sont nécessaires sur les mécanismes moléculaires par lesquels SPRED2 régule la stemness du CHC.

L'étude a été menée par des chercheurs de l'Université d'Okayama au Japon et publiée (DOI : 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247) dans Cancer Biology & Medicine. En utilisant les lignées cellulaires de CHC HepG2, HLE et Hep3B, des cellules déficientes en SPRED2 et sur-exprimant SPRED2, un modèle de xénogreffe chez la souris et 40 échantillons humains de CHC appariés, l'équipe a combiné le Western blot, la réaction en chaîne par polymérase quantitative après transcription inverse (RT-qPCR), la co-immunoprécipitation (Co-IP), la réaction en chaîne par polymérase quantitative après immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-qPCR), des tests de luciférase et l'immunofluorescence pour cartographier la voie. Les échantillons cliniques ont validé les résultats cellulaires et murins.

KLF4 est apparu comme le facteur de pluripotence clé. L'extinction de KLF4 dans les cellules HepG2 a réduit la formation de sphères et de colonies, l'invasion, la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), l'activité de l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) et le pourcentage de cellules positives pour le cluster de différenciation 44 (CD44+) et positives pour le cluster de différenciation 90 (CD90+) ; elle a également produit des tumeurs plus petites chez les souris. L'extinction de KLF4 a diminué Nanog et c-Myc, tandis que l'extinction de Nanog ou c-Myc n'a pas affecté KLF4, plaçant KLF4 en amont. La sur-expression de SPRED2 a réduit KLF4, c-Myc et Nanog, tandis que l'inactivation de SPRED2 les a augmentés. Mécanistiquement, miR-506-3p se liait directement à la région 3' non traduite (3'-UTR) de l'ARNm de KLF4. Dans 40 échantillons humains de CHC, KLF4 et miR-506-3p étaient négativement corrélés, tandis que SPRED2 et miR-506-3p étaient positivement corrélés. SPRED2 formait un complexe nucléaire avec p53 ; p53 soutenait la localisation nucléaire de SPRED2 et se liait au promoteur de miR-506. SPRED2 augmentait miR-506-3p de manière dépendante de p53 et dose-dépendante. L'inhibition de ERK et du transducteur de signal et activateur de transcription 3 (STAT3) a également augmenté miR-506-3p, reliant trois voies à la suppression de KLF4. Le mimétique de miR-506-3p a réduit la formation de sphères et de colonies et l'activité ALDH, tandis que son inhibiteur les a augmentés. En revanche, l'expression de SPRED2 n'était pas modifiée par miR-506-3p, plaçant SPRED2 en amont du microARN. Ces résultats montrent que SPRED2 coordonne la signalisation ERK, STAT3 et p53 pour réduire la stemness du CHC.

Les auteurs ont déclaré que les résultats révèlent un circuit suppresseur de tumeur précédemment non reconnu reliant SPRED2 à p53 et à la régulation des microARN. Ils ont déclaré que SPRED2 n'agit pas seulement en bloquant la signalisation ERK ou STAT3 ; il aide également p53 à induire miR-506-3p, qui maintient ensuite KLF4 sous contrôle. Ils ont déclaré que cet axe pourrait expliquer pourquoi la perte de SPRED2 favorise un comportement de type CSC et pourrait offrir une nouvelle cible pour les thérapies visant à réduire la stemness du CHC. Ils ont déclaré que la voie pourrait être particulièrement importante car elle relie trois routes de signalisation à un seul régulateur de stemness.

Cibler l'axe SPRED2/p53/miR-506-3p/KLF4 pourrait fournir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le CHC. La restauration de l'activité de miR-506-3p ou de SPRED2 pourrait réduire KLF4 et inhiber les caractéristiques des CSC, potentiellement en réduisant la rechute, les métastases et la chimiorésistance. Comme l'induction de miR-506-3p par SPRED2 nécessitait une p53 fonctionnelle, l'approche pourrait être plus pertinente pour les tumeurs avec une signalisation p53 intacte ; les cellules de CHC avec p53 mutant ou absent pourraient nécessiter des stratégies supplémentaires. Les études futures devraient tester des mimétiques de miR-506-3p, des agents stabilisant SPRED2 ou des thérapies combinées dans des modèles précliniques et définir quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier. De tels travaux pourraient aider à traduire cet axe nouvellement défini en approches de précision pour le CHC.

Références
DOI
10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247

URL de la source originale
https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247

Informations de financement
Ce travail a été soutenu en partie par la Société japonaise pour la promotion de la science (Subventions n° 25293095, 90264283 et 22K19562).

À propos de Cancer Biology & Medicine
Cancer Biology & Medicine (CBM) est une revue en libre accès évaluée par des pairs parrainée par l'Association chinoise contre le cancer (CACA) et l'Institut et hôpital du cancer de l'Université médicale de Tianjin. La revue publie mensuellement des informations innovantes et significatives sur les bases biologiques du cancer, le microenvironnement tumoral, la recherche translationnelle sur le cancer et tous les aspects de la recherche clinique sur le cancer. La revue publie également des perspectives importantes sur les types de cancer indigènes en Chine. La revue est indexée dans SCOPUS, MEDLINE et SCI (IF 12.4), avec tous les textes intégraux librement visibles pour les cliniciens et les chercheurs du monde entier (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/journals/2000/).

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