La Pérdida de SPRED2 Impulsa la Célula Madre del Cáncer de Hígado a Través de p53/miR-506-3p/KLF4

KNOXVILLE, TN, 13 de octubre de 2026 /24-7PressRelease/ -- Los investigadores han identificado un nuevo circuito supresor tumoral que controla el comportamiento similar al de las células madre en el carcinoma hepatocelular (CHC). El trabajo muestra que la proteína 2 relacionada con Sprouty y que contiene dominio EVH1 (SPRED2) se une al supresor tumoral p53, entra en el núcleo y activa la transcripción del microARN miR-506-3p. A su vez, miR-506-3p ataca directamente al ARN mensajero de KLF4, lo que reduce la proteína KLF4 y disminuye las características de las células madre cancerosas (CSC), incluidas la formación de esferas, el crecimiento de colonias, la invasión y la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH). El estudio define un eje SPRED2/p53/miR-506-3p/KLF4 y sugiere que restaurar esta vía podría ayudar a suprimir la progresión, la recurrencia y la resistencia al tratamiento del CHC.

El cáncer de hígado es el quinto cáncer más diagnosticado y la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. El carcinoma hepatocelular (CHC) representa el 70–85 % de los cánceres primarios de hígado, y su tasa de recurrencia a cinco años puede alcanzar el 70–80 %. Las células madre cancerosas (CSC), una población celular pequeña pero agresiva, impulsan la recaída, la metástasis y la resistencia a la quimioterapia. SPRED2 inhibe la señalización Ras/Raf/quinasa regulada por señales extracelulares–quinasa activada por mitógenos (ERK-MAPK) y está regulada a la baja en cánceres avanzados, incluido el CHC. Trabajos anteriores relacionaron la pérdida de SPRED2 con niveles más altos de factores de pluripotencia como Nanog, c-Myc y KLF4, pero cómo SPRED2 controla la capacidad de las células madre del CHC seguía sin estar claro. Dados estos desafíos, o debido a estos problemas, se necesita investigación en profundidad sobre los mecanismos moleculares mediante los cuales SPRED2 regula la capacidad de las células madre del CHC.

El estudio fue dirigido por investigadores de la Universidad de Okayama en Japón y publicado (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247) en Cancer Biology & Medicine. Utilizando las líneas celulares de CHC HepG2, HLE y Hep3B, células deficientes en SPRED2 y células con sobreexpresión de SPRED2, un modelo de xenoinjerto en ratón y 40 muestras humanas pareadas de CHC, el equipo combinó Western blot, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcripción inversa (RT-qPCR), co-inmunoprecipitación (Co-IP), reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-qPCR), ensayos de luciferasa e inmunofluorescencia para mapear la vía. Las muestras clínicas validaron los hallazgos celulares y en ratones.

KLF4 emergió como el factor clave de pluripotencia. La reducción de KLF4 en células HepG2 disminuyó la formación de esferas y colonias, la invasión, la transición epitelio-mesénquima (EMT), la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) y el porcentaje de células positivas para el grupo de diferenciación 44 (CD44+) y positivas para el grupo de diferenciación 90 (CD90+); también produjo tumores más pequeños en ratones. La reducción de KLF4 disminuyó Nanog y c-Myc, mientras que la reducción de Nanog o c-Myc no afectó a KLF4, lo que sitúa a KLF4 aguas arriba. La sobreexpresión de SPRED2 redujo KLF4, c-Myc y Nanog, mientras que la eliminación de SPRED2 los aumentó. Mecanísticamente, miR-506-3p se unió directamente a la región 3′ no traducida (3′-UTR) del ARNm de KLF4. En 40 muestras humanas de CHC, KLF4 y miR-506-3p se correlacionaron negativamente, mientras que SPRED2 y miR-506-3p se correlacionaron positivamente. SPRED2 formó un complejo nuclear con p53; p53 apoyó la localización nuclear de SPRED2 y se unió al promotor de miR-506. SPRED2 aumentó miR-506-3p de manera dependiente de p53 y de la dosis. La inhibición de ERK y del transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) también elevó miR-506-3p, vinculando tres vías con la supresión de KLF4. El mimético de miR-506-3p redujo la formación de esferas y colonias y la actividad de ALDH, mientras que su inhibidor las aumentó. En contraste, la expresión de SPRED2 no fue modificada por miR-506-3p, lo que sitúa a SPRED2 aguas arriba del microARN. Estos resultados muestran que SPRED2 coordina la señalización de ERK, STAT3 y p53 para reducir la capacidad de las células madre del CHC.

Los autores dijeron que los hallazgos revelan un circuito supresor tumoral previamente no reconocido que vincula SPRED2 con p53 y la regulación de microARN. Dijeron que SPRED2 no actúa solo bloqueando la señalización de ERK o STAT3; también ayuda a p53 a impulsar miR-506-3p, que luego mantiene a KLF4 bajo control. Dijeron que este eje puede explicar por qué la pérdida de SPRED2 promueve un comportamiento similar al de las CSC y podría ofrecer un nuevo objetivo para terapias dirigidas a reducir la capacidad de las células madre del CHC. Dijeron que la vía puede ser especialmente importante porque conecta tres rutas de señalización con un único regulador de la capacidad de las células madre.

Dirigirse al eje SPRED2/p53/miR-506-3p/KLF4 podría proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para el CHC. Restaurar la actividad de miR-506-3p o SPRED2 podría reducir KLF4 e inhibir las características de las CSC, lo que potencialmente reduciría la recaída, la metástasis y la quimiorresistencia. Debido a que la inducción de miR-506-3p impulsada por SPRED2 requirió p53 funcional, el enfoque puede ser más relevante para tumores con señalización de p53 intacta; las células de CHC con p53 mutante o ausente pueden necesitar estrategias adicionales. Estudios futuros deberían probar miméticos de miR-506-3p, agentes estabilizadores de SPRED2 o terapias combinadas en modelos preclínicos y definir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse. Tal trabajo podría ayudar a traducir este eje recién definido en enfoques de precisión para el CHC.

Referencias
DOI
10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247

URL de la fuente original
https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247

Información de financiación
Este trabajo fue apoyado en parte por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (Subvenciones n.º 25293095, 90264283 y 22K19562).

Acerca de Cancer Biology & Medicine
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