KNOXVILLE, TN, 12 juillet 2026 /24-7PressRelease/ -- La thérapie cellulaire adoptive utilisant des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) est devenue une immunothérapie puissante pour les tumeurs solides, mais son application plus large est limitée par la dépendance à l'interleukine-2 (IL-2) à haute dose, une cytokine qui active les cellules T mais aussi provoque l'épuisement des cellules T et une toxicité sévère. Dans une nouvelle étude préclinique, des chercheurs ont développé un protocole d'expansion des TIL sans cellules nourricières qui réduit significativement la dépendance à l'IL-2 tout en maintenant une activité anti-tumorale robuste. L'étude démontre en outre que la combinaison de la thérapie par TIL avec un blocage à faible dose de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) améliore le contrôle tumoral et la tolérabilité du traitement, offrant une voie potentielle vers des immunothérapies à base de TIL plus sûres et plus accessibles pour une gamme de tumeurs malignes solides.

La thérapie conventionnelle par TIL, validée cliniquement récemment avec l'approbation par la Food and Drug Administration américaine du lifileucel pour le mélanome avancé, rencontre encore des obstacles substantiels. Le processus d'expansion standard repose sur une concentration élevée d'IL-2 (3 000-6 000 UI/mL) et des cellules nourricières telles que des cellules mononucléées du sang périphérique irradiées pour stimuler la prolifération des cellules T. Cette approche complique non seulement la fabrication mais favorise également l'épuisement des cellules T et nécessite une administration systémique post-infusion d'IL-2 à haute dose, ce qui comporte des risques de toxicité importants. De plus, les mécanismes d'évasion immunitaire tumorale, y compris la régulation négative du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I), altèrent davantage la reconnaissance des cellules T CD8+ et limitent l'efficacité thérapeutique. Face à ces défis, il existe un besoin non satisfait de développer des stratégies d'expansion des TIL qui réduisent la dépendance à l'IL-2, préservent la fonction des cellules T et intègrent des approches complémentaires pour surmonter l'évasion immunitaire tumorale.

Une équipe conjointe du Département d'oncologie principal de l'Hôpital général de l'Armée populaire de libération chinoise et de Shanghai Juncell Therapeutics a développé un système d'expansion des TIL sans cellules nourricières utilisant une faible concentration d'IL-2 et d'autres ingrédients. Publiée (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441) dans Cancer Biology & Medicine, l'étude démontre que cette approche génère de manière cohérente des TIL fonctionnels dans plusieurs types de tumeurs solides, y compris le mélanome, les cancers pancréatique, gastrique, cervical et colorectal, et que sa combinaison avec un blocage à faible dose de PD-1 améliore significativement l'activité anti-tumorale dans un modèle de xénogreffe dérivée de patient (PDX) de cancer colorectal.

Les chercheurs ont conçu un protocole d'expansion en deux phases qui élimine complètement les cellules nourricières. Pendant la phase initiale de pré-protocole d'expansion rapide (pré-REP), les TIL ont été cultivés avec une faible concentration d'IL-2 (2 000 UI/mL) supplémentée en IL-7 et IL-15. Le protocole d'expansion rapide (REP) suivant a utilisé une concentration encore plus faible d'IL-2 (300 UI/mL) accompagnée d'une co-stimulation CD3/CD28. Ce système sans cellules nourricières a atteint des taux de succès d'expansion d'au moins 90 % dans plusieurs types de tumeurs, avec des TIL dérivés de mélanome s'étendant environ 2 500 fois. Les produits TIL résultants ont montré une pureté élevée (cellules CD45+CD3+ _93 %) et une activité cytotoxique puissante, sécrétant de l'interféron-gamma (IFN-γ) substantiel et présentant une destruction des cellules tumorales dépendante du rapport effecteur/cible (E:T). Notamment, les TIL expansés ont présenté des caractéristiques cohérentes avec un phénotype moins épuisé, y compris une expression minimale de PD-1 (_0,5 %) et une composition principalement de cellules T mémoires effectrices. Dans un modèle PDX de cancer colorectal, l'ajout d'un blocage à faible dose de PD-1 (2 mg/kg) à la thérapie par TIL a significativement réduit le volume tumoral par rapport au groupe témoin (P = 0,002) et maintenu des poids corporels plus élevés, tout en prévenant complètement l'ulcération tumorale, une complication observée dans les groupes TIL seuls et témoins. Les chercheurs ont également exploré l'hydroxychloroquine (HCQ) comme agent immunomodulateur ; la HCQ a significativement augmenté l'expression du CMH-I sur les cellules tumorales in vitro sans affecter les niveaux de ligand de mort programmée 1 (PD-L1) ni altérer la prolifération des TIL, et a amélioré la destruction tumorale médiée par les cellules T modifiées par récepteur d'antigène chimérique (cellules TCR-T) en phase précoce.

"Notre objectif était d'éliminer la dépendance de la thérapie par TIL à l'IL-2 à haute dose, qui a été un obstacle majeur à une utilisation clinique plus large", ont déclaré les auteurs. "En créant un système sans cellules nourricières avec un soutien cytokinique soigneusement calibré, nous avons montré que nous pouvons générer des TIL fonctionnels et moins épuisés à partir de multiples types de tumeurs. L'ajout d'un blocage à faible dose de PD-1 a non seulement stimulé l'efficacité anti-tumorale mais a également amélioré la tolérabilité du traitement, car les souris du groupe combiné ont maintenu une meilleure santé et évité l'ulcération observée avec les TIL seuls. Bien que la HCQ ait montré des effets immunomodulateurs intéressants, son bénéfice in vivo était limité dans cette petite étude. Nous croyons que cette stratégie sans cellules nourricières et épargnant l'IL-2 a un réel potentiel pour rendre la thérapie par TIL plus sûre et plus largement disponible pour les patients atteints de tumeurs solides."

Ces résultats ont des implications significatives pour l'avenir de l'immunothérapie à base de TIL. En éliminant les cellules nourricières et en réduisant les doses d'IL-2, le protocole simplifie la fabrication et pourrait réduire les coûts de production, rendant potentiellement la thérapie par TIL plus abordable et accessible au-delà des centres de traitement spécialisés. La démonstration qu'un blocage à faible dose de PD-1 peut servir d'alternative au soutien post-infusion d'IL-2 à haute dose répond à une préoccupation majeure de sécurité, car les inhibiteurs de PD-1 sont déjà largement utilisés en pratique clinique avec des profils de sécurité bien caractérisés. Cette stratégie indépendante de l'IL-2 a déjà été explorée dans un essai clinique pour les cancers gynécologiques avancés avec des signaux de sécurité favorables précoces. Les recherches futures devront valider ces résultats dans des modèles animaux plus grands et dans divers types de tumeurs, et étudier les mécanismes sous-jacents de la persistance des TIL et de la modulation du microenvironnement tumoral. Si confirmée dans des études cliniques, cette approche pourrait étendre la portée de la thérapie par TIL à une population plus large de patients atteints de tumeurs solides qui ont actuellement des options de traitement limitées.

Références
DOI
10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441

URL de la source originale
https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441

Informations sur le financement
Cette étude a été soutenue par le Plan d'action pour l'innovation scientifique et technologique de la Commission scientifique et technologique de la municipalité de Shanghai (STCSM) (subvention n° 22XD1432200).

À propos de Cancer Biology & Medicine
Cancer Biology & Medicine est une revue en libre accès évaluée par des pairs, sponsorisée par la China Anti-cancer Association (CACA) et le Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital. La revue fournit mensuellement des informations innovantes et significatives sur la base biologique du cancer, le microenvironnement cancéreux, la recherche translationnelle sur le cancer, et tous les aspects de la recherche clinique sur le cancer. La revue publie également des perspectives significatives sur les types de cancers indigènes en Chine. La revue est indexée dans SCOPUS, MEDLINE et SCI (IF 12.4), avec tous les textes intégraux librement visibles pour les cliniciens et les chercheurs du monde entier (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/journals/2000/).

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