KNOXVILLE, TN, 12 de julio de 2026 /24-7PressRelease/ -- La terapia celular adoptiva con linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) ha surgido como una inmunoterapia potente para tumores sólidos, pero su aplicación más amplia está limitada por la dependencia de interleucina-2 (IL-2) en dosis altas, una citoquina que activa las células T pero también impulsa el agotamiento de estas y causa toxicidad severa. En un nuevo estudio preclínico, los investigadores desarrollaron un protocolo de expansión de TIL libre de células alimentadoras que reduce significativamente la dependencia de IL-2 mientras mantiene una robusta actividad antitumoral. El estudio demuestra además que combinar la terapia con TIL con el bloqueo de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) en dosis bajas mejora el control tumoral y la tolerabilidad del tratamiento, ofreciendo una vía potencial hacia inmunoterapias basadas en TIL más seguras y accesibles para una variedad de neoplasias sólidas.

La terapia convencional con TIL, validada clínicamente recientemente con la aprobación de lifileucel por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para melanoma avanzado, aún enfrenta obstáculos sustanciales. El proceso de expansión estándar se basa en IL-2 en alta concentración (3,000-6,000 UI/mL) y células alimentadoras como células mononucleares de sangre periférica irradiadas para impulsar la proliferación de células T. Este enfoque no solo complica la fabricación, sino que también promueve el agotamiento de las células T y requiere la administración sistémica post-infusión de IL-2 en dosis altas, lo que conlleva riesgos significativos de toxicidad. Además, los mecanismos de evasión inmune tumoral, incluida la regulación negativa del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC-I), deterioran aún más el reconocimiento de las células T CD8+ y limitan la eficacia terapéutica. Basándose en estos desafíos, existe una necesidad insatisfecha de desarrollar estrategias de expansión de TIL que reduzcan la dependencia de IL-2, preserven la función de las células T e integren enfoques complementarios para superar la evasión inmune tumoral.

Un equipo conjunto del Departamento de Oncología Senior del Hospital General PLA de China y Shanghai Juncell Therapeutics desarrolló un sistema de expansión de TIL libre de células alimentadoras utilizando IL-2 en baja concentración y otros ingredientes. Publicado (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441) en Cancer Biology & Medicine, el estudio demuestra que este enfoque genera consistentemente TIL funcionales en múltiples tipos de tumores sólidos, incluyendo melanoma, cáncer de páncreas, gástrico, cervical y colorrectal, y que combinarlo con bloqueo de PD-1 en dosis bajas mejora significativamente la actividad antitumoral en un modelo de xenoinjerto derivado de paciente (PDX) de cáncer colorrectal.

Los investigadores diseñaron un protocolo de expansión en dos fases que elimina por completo las células alimentadoras. Durante el protocolo de pre-expansión rápida inicial (pre-REP), los TIL se cultivaron con IL-2 en baja concentración (2,000 UI/mL) suplementada con IL-7 e IL-15. El protocolo de expansión rápida posterior (REP) utilizó una concentración aún más baja de IL-2 (300 UI/mL) junto con coestimulación CD3/CD28. Este sistema libre de células alimentadoras logró tasas de éxito de expansión de al menos el 90% en múltiples tipos de tumores, con TIL derivados de melanoma expandiéndose aproximadamente 2,500 veces. Los productos de TIL resultantes demostraron alta pureza (células CD45+CD3+ _93%) y actividad citotóxica potente, secretando interferón-gamma (IFN-γ) sustancial y exhibiendo muerte de células tumorales dependiente de la relación efectora a diana (E:T). Notablemente, los TIL expandidos mostraron características consistentes con un fenotipo menos agotado, incluyendo expresión mínima de PD-1 (_0.5%) y una composición predominantemente de células T de memoria efectora. En un modelo PDX de cáncer colorrectal, la adición de bloqueo de PD-1 en dosis bajas (2 mg/kg) a la terapia con TIL redujo significativamente el volumen tumoral en comparación con el grupo de control (P = 0.002) y mantuvo pesos corporales más altos, mientras prevenía completamente la ulceración tumoral, una complicación observada en los grupos de solo TIL y control. Los investigadores también exploraron la hidroxicloroquina (HCQ) como agente inmunomodulador; la HCQ reguló significativamente al alza la expresión de MHC-I en células tumorales in vitro sin afectar los niveles del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) ni perjudicar la proliferación de TIL, y mejoró la destrucción tumoral mediada por células T modificadas con receptor de células T (células TCR-T) en fase temprana.

"Nuestro objetivo era eliminar la dependencia de la terapia con TIL de la IL-2 en dosis altas, que ha sido una barrera importante para un uso clínico más amplio", dijeron los autores. "Al crear un sistema libre de células alimentadoras con soporte de citoquinas cuidadosamente calibrado, hemos demostrado que podemos generar TIL funcionales y menos agotados de múltiples tipos de tumores. La adición de bloqueo de PD-1 en dosis bajas no solo aumentó la eficacia antitumoral, sino que también mejoró la tolerabilidad del tratamiento, ya que los ratones en el grupo de combinación mantuvieron una mejor salud y evitaron la ulceración observada con solo TIL. Si bien la HCQ mostró efectos inmunomoduladores intrigantes, su beneficio in vivo fue limitado en este pequeño estudio. Creemos que esta estrategia libre de células alimentadoras y de ahorro de IL-2 tiene un potencial real para hacer que la terapia con TIL sea más segura y esté más ampliamente disponible para pacientes con tumores sólidos".

Los hallazgos tienen implicaciones significativas para el futuro de la inmunoterapia basada en TIL. Al eliminar las células alimentadoras y reducir las dosis de IL-2, el protocolo simplifica la fabricación y puede reducir los costos de producción, potencialmente haciendo que la terapia con TIL sea más asequible y accesible más allá de los centros de tratamiento especializados. La demostración de que el bloqueo de PD-1 en dosis bajas puede servir como una alternativa al soporte de IL-2 en dosis altas post-infusión aborda una preocupación importante de seguridad, ya que los inhibidores de PD-1 ya se usan ampliamente en la práctica clínica con perfiles de seguridad bien caracterizados. Esta estrategia independiente de IL-2 ya se ha explorado en un ensayo clínico para cánceres ginecológicos avanzados con señales de seguridad tempranas favorables. La investigación futura necesitará validar estos hallazgos en modelos animales más grandes y en diversos tipos de tumores, e investigar los mecanismos subyacentes de persistencia de TIL y modulación del microambiente tumoral. Si se confirma en estudios clínicos, este enfoque podría expandir el alcance de la terapia con TIL a una población más amplia de pacientes con tumores sólidos que actualmente tienen opciones de tratamiento limitadas.

Referencias
DOI
10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441

URL de la fuente original
https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441

Información de financiación
Este estudio fue apoyado por el Plan de Acción de Innovación en Ciencia y Tecnología de la Comisión de Ciencia y Tecnología del Municipio de Shanghai (STCSM) (Número de subvención 22XD1432200).

Acerca de Cancer Biology & Medicine
Cancer Biology & Medicine es una revista de acceso abierto revisada por pares patrocinada por la Asociación China contra el Cáncer (CACA) y el Instituto del Cáncer y Hospital de la Universidad Médica de Tianjin. La revista proporciona mensualmente información innovadora y significativa sobre la base biológica del cáncer, el microambiente del cáncer, la investigación traslacional del cáncer y todos los aspectos de la investigación clínica del cáncer. La revista también publica perspectivas significativas sobre tipos de cáncer autóctonos en China. La revista está indexada en SCOPUS, MEDLINE y SCI (IF 12.4), con todos los textos completos visibles libremente para clínicos e investigadores de todo el mundo (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/journals/2000/).

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