SALT LAKE CITY, 14 octobre 2025 — Une équipe de l'Université de l'Utah a démontré qu'une enzyme radicale peut « refermer » des peptides thérapeutiques en anneaux compacts sans les exigences habituelles de séquence leader, une avancée qui passe maintenant du campus au développement clinique via la spin-off de l'Utah Sethera Therapeutics. Les résultats ont été publiés dans un article du prestigieux Journal ACS Bio & Med Chem Au.

Les agonistes du récepteur GLP-1 ont transformé le traitement du diabète et de l'obésité, mais la stabilité des peptides et le ciblage tissulaire restent des défis majeurs pour les thérapies incrétines de nouvelle génération. Cette innovation enzymatique aborde directement ces limitations en offrant une stratégie de modification programmable qui peut être appliquée tard dans le développement des médicaments sans réingénierie extensive.

Le premier auteur de l'étude, Jacob Pedigo du laboratoire Vahe Bandarian du Département de chimie, a utilisé diverses méthodes analytiques pour confirmer une macrocyclisation par thioéther C-terminal propre sur des analogues de la voie GLP-1. Dans la biosynthèse classique des peptides synthétisés par les ribosomes et modifiés post-traductionnellement (RiPP), les enzymes dépendent d'une séquence leader N-terminale dans le peptide pour s'ancrer à un élément de reconnaissance cognat (RRE). L'équipe de l'Utah a découvert que la maturase rSAM PapB peut fonctionner de manière indépendante du leader, forgeant toujours l'anneau de thioéther prévu même lorsque le domaine RRE est supprimé ou lorsque la séquence leader est remplacée par une séquence non apparentée. Cette combinaison inhabituelle – spécificité mécanistique avec une remarquable promiscuité de substrat – facilite la traduction car les chercheurs peuvent rétrofiter le même biocatalyseur sur de nombreuses séquences avec une réingénierie minimale.

« D'un point de vue de laboratoire, la surprise a été de voir jusqu'où nous pouvions pousser l'enzyme – pas de leader natif, leaders échangés, résidus non canoniques – et toujours observer des produits propres à un seul anneau. Cette combinaison de tolérance et de contrôle fait que PapB ressemble à un outil pratique, pas seulement à un mécanisme intéressant. » – Jake Pedigo, Premier Auteur

Les implications pour les résultats des patients sont directes. Un anneau C-terminal compact peut bloquer les protéases, stabiliser une conformation préférée de liaison au récepteur et servir de « poignée » programmable pour l'extension de la demi-vie ou le ciblage tissulaire – des caractéristiques centrales pour les futurs médicaments incrétines. Avec l'expertise née en Utah en enzymologie et chimie des peptides, le parcours du laboratoire au lit du patient devient plus court et plus efficace en capital.

« L'Utah dispose d'un banc profond en enzymologie. Ce qui est excitant ici, c'est que PapB fournit une chimie spécifique tout en assouplissant les règles de séquence qui ralentissent habituellement la traduction. Cela ouvre une voie pratique pour affiner les échafaudages peptidiques approuvés tard dans le développement – stabilité, biais de signalisation, même ciblage tissulaire – en utilisant une seule enzyme bien comportée. » – Vahe Bandarian, Professeur de chimie ; CSO, Sethera Therapeutics

Reflétant l'engagement de l'U envers la commercialisation de la recherche, l'Université de l'Utah détient des intérêts de brevet dans les résultats, et Sethera Therapeutics, basée en Utah, a été cofondée par Vahe Bandarian, PhD (CSO) et Karsten A. S. Eastman, PhD (CEO) pour faire avancer la technologie. Le travail a été soutenu par le NIH (R35 GM126956 ; T32 GM122740), soulignant comment l'investissement fédéral dans la science de l'Utah alimente les entreprises locales et, en fin de compte, stimule l'innovation clinique.

À propos de Sethera Therapeutics

Sethera Therapeutics révolutionne le développement de médicaments à base de peptides avec sa technologie de réticulation enzymatique de pointe. Leur plateforme permet la synthèse de peptides polymacrocycliques hautement stables conçus pour interagir avec des cibles uniques ou multiples simultanément, offrant une précision inégalée dans la conception thérapeutique. Sethera dispose d'une Plateforme de Découverte de Peptides Polymacrocycliques (pMCP) qui aide les partenaires à découvrir et à concevoir des MCP avec des architectures et des chimies uniques pour un large éventail de cibles. La technologie a d'abord été développée à l'Université de l'Utah avec un financement du NIH et est licenciée exclusivement à Sethera Therapeutics. En collaborant avec des leaders de l'industrie et des institutions de recherche, Sethera vise à débloquer de nouvelles possibilités dans la découverte et le développement de médicaments, fournissant des solutions sur mesure pour un large éventail de besoins thérapeutiques.

Pour plus d'informations sur le partenariat avec Sethera, veuillez visiter https://setheratx.com/.

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