SALT LAKE CITY, 14 de octubre de 2025 — Un equipo de la Universidad de Utah ha demostrado que una enzima radical puede "cerrar" péptidos terapéuticos en anillos compactos sin los requisitos habituales de secuencia líder, un avance que ahora pasa del campus al desarrollo orientado a la clínica a través de la empresa derivada de Utah Sethera Therapeutics. Los hallazgos se han publicado en un artículo en la prestigiosa Revista ACS Bio & Med Chem Au.

Los agonistas del receptor GLP-1 han transformado el tratamiento de la diabetes y la obesidad, pero la estabilidad del péptido y la orientación a tejidos siguen siendo desafíos clave para las terapias de incretina de próxima generación. Esta innovación enzimática aborda esas limitaciones directamente al ofrecer una estrategia de modificación programable que puede aplicarse tarde en el desarrollo de fármacos sin una extensa reingeniería.

El primer autor del estudio, Jacob Pedigo del Laboratorio Vahe Bandarian en el Departamento de Química, utilizó una variedad de métodos analíticos para confirmar la macrociclización limpia de tioéter en el extremo C en análogos de la vía GLP-1. En la biosíntesis clásica de péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente (RiPP), las enzimas dependen de una secuencia líder en el extremo N del péptido para acoplarse a un elemento de reconocimiento cognado (RRE). El equipo de Utah descubrió que la madurasa rSAM PapB puede operar de forma independiente del líder, forjando aún el anillo de tioéter previsto incluso cuando se elimina el dominio RRE o cuando la secuencia líder se intercambia por una no relacionada. Esa combinación inusual—especificidad mecanicista con una sorprendente promiscuidad de sustrato—facilita la traducción porque los investigadores pueden adaptar el mismo biocatalizador a muchas secuencias con una reingeniería mínima.

"Desde una perspectiva de laboratorio, la sorpresa fue cuán lejos podíamos llevar la enzima—sin líder nativo, líderes intercambiados, residuos no canónicos—y aún así ver productos limpios de un solo anillo. Esa combinación de tolerancia y control hace que PapB se sienta como una herramienta práctica, no solo un mecanismo genial." – Jake Pedigo, Primer Autor

Las implicaciones para los resultados orientados al paciente son directas. Un anillo compacto en el extremo C puede bloquear proteasas, estabilizar una pose preferida de unión al receptor y servir como una "agarradera" programable para la extensión de la vida media o la orientación a tejidos—características que son centrales para los futuros medicamentos de incretina. Con la experiencia nacida en Utah en enzimología y química de péptidos, la vía del laboratorio a la clínica se vuelve más corta y eficiente en capital.

"Utah tiene un banquillo profundo en enzimología. Lo emocionante aquí es que PapB proporciona química específica mientras relaja las reglas de secuencia que usualmente ralentizan la traducción. Eso abre un camino práctico para afinar andamios de péptidos aprobados tarde en el desarrollo—estabilidad, sesgo de señalización, incluso orientación a tejidos—usando una sola enzima bien comportada." – Vahe Bandarian, Profesor de Química; CSO, Sethera Therapeutics

Reflejando el compromiso de la U con la comercialización de la investigación, la Universidad de Utah tiene intereses de patente en los hallazgos, y la empresa con sede en Utah Sethera Therapeutics ha sido cofundada por Vahe Bandarian, PhD (CSO) y Karsten A. S. Eastman, PhD (CEO) para avanzar en la tecnología. El trabajo fue apoyado por los NIH (R35 GM126956; T32 GM122740), destacando cómo la inversión federal en la ciencia de Utah impulsa a las empresas locales y, en última instancia, impulsa la innovación clínica.

Acerca de Sethera Therapeutics

Sethera Therapeutics está revolucionando el desarrollo de fármacos basados en péptidos con su tecnología de unión cruzada enzimática de vanguardia. Su plataforma permite la síntesis de péptidos polimacrocíclicos altamente estables diseñados para interactuar con objetivos únicos o múltiples objetivos simultáneamente, ofreciendo una precisión sin precedentes en el diseño terapéutico. Sethera tiene una Plataforma de Descubrimiento de Péptidos Polimacrocíclicos (pMCP) que ayuda a los socios a descubrir y diseñar MCPs con arquitecturas y química únicas para una amplia gama de objetivos. La tecnología se desarrolló por primera vez en la Universidad de Utah con fondos de los NIH y se licenció exclusivamente a Sethera Therapeutics. Al colaborar con líderes de la industria e instituciones de investigación, Sethera tiene como objetivo desbloquear nuevas posibilidades en el descubrimiento y desarrollo de fármacos, proporcionando soluciones a medida para una amplia gama de necesidades terapéuticas.

Para obtener más información sobre la asociación con Sethera, visite https://setheratx.com/.

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