Ascentage Pharma (NASDAQ : AAPG ; HKEX : 6855), une société biopharmaceutique intégrée mondiale au stade commercial, engagée dans la découverte, le développement et la commercialisation de thérapies nouvelles et différenciées pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits en cancérologie, a annoncé avoir reçu l'autorisation de la Food and Drug Administration (FDA) américaine et de l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour mener l'étude GLORA-4 (NCT06641414), une étude de phase III mondiale d'enregistrement du lisaftoclax (APG-2575), un inhibiteur propriétaire de Bcl-2, en combinaison avec l'azacitidine (AZA), pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec un syndrome myélodysplasique de haut risque (HR-MDS).

Ceci marque la deuxième étude de phase III d'enregistrement du lisaftoclax à recevoir l'autorisation de la FDA et de l'EMA. L'étude GLORA-4 recrute simultanément des patients dans les centres participants de plusieurs pays, pour accélérer le chemin du médicament vers une éventuelle autorisation de mise sur le marché. À ce jour, le lisaftoclax est le seul inhibiteur de Bcl-2 à être avancé dans un essai de phase III d'enregistrement dans le HR-MDS à l'échelle mondiale. Cette étude, si elle est positive, pourrait potentiellement combler le manque de traitement de longue date dans le HR-MDS, marquant ainsi une autre étape majeure dans le développement clinique mondial du lisaftoclax.

Dr. Yifan Zhai, Directeur médical d'Ascentage Pharma, a déclaré : "À l'échelle mondiale, nous manquons encore de thérapies ciblées pour le traitement de première intention des patients atteints de HR-MDS, ce qui représente un énorme besoin clinique non satisfait. Actuellement, les agents hypométhylants (HMA) et la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) restent les principales options de traitement pour le HR-MDS. Dans les études précédentes, le lisaftoclax a démontré un bénéfice clinique prometteur et une bonne tolérance. Les autorisations de l'étude GLORA-4 par la FDA américaine et l'EMA, coïncidant avec l'approbation par le CDE chinois, ouvrent la voie au lisaftoclax pour potentiellement devenir le premier inhibiteur de Bcl-2 approuvé mondialement pour le traitement de première intention du HR-MDS et la première thérapie ciblée approuvée pour cette indication depuis l'introduction des HMA, ce qui remodèle fondamentalement le paysage thérapeutique."

L'essai GLORA-4 est mené simultanément en Chine, aux États-Unis et en Europe. Cela accélérera considérablement le développement clinique du lisaftoclax dans le MDS et accélérera le chemin du médicament vers une éventuelle autorisation de mise sur le marché. À l'avenir, nous resterons fermement engagés dans notre mission de répondre aux besoins cliniques non satisfaits en Chine et dans le monde entier, en avançant activement nos programmes cliniques pour le bénéfice de plus de patients."

GLORA-4 est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, conçu pour évaluer l'efficacité et la sécurité du lisaftoclax en combinaison avec l'AZA par rapport au placebo plus AZA chez les patients adultes nouvellement diagnostiqués avec un HR-MDS. L'étude a été initialement approuvée par le CDE chinois en 2024. Actuellement, l'étude recrute des patients à l'échelle mondiale, avec les premiers patients déjà recrutés en Chine et en Europe. Guillermo Garcia-Manero, MD, président du département de leucémie du centre de cancérologie MD Anderson de l'université du Texas (MDACC), et le professeur Xiaojun Huang, MD, académicien de l'Académie chinoise d'ingénierie, directeur de l'Institut d'hématologie de l'université de Pékin, et directeur du département d'hématologie de l'hôpital populaire de l'université de Pékin, sont les investigateurs principaux co-dirigeants mondiaux de l'étude.

Le MDS est une maladie clonale myéloïde originaire des cellules souches hématopoïétiques avec des caractéristiques fortement corrélées à l'âge. Les données épidémiologiques mondiales du MDS montrent une augmentation exponentielle de l'incidence avec l'âge (22/100 000 dans la population âgée de plus de 65 ans), avec un âge médian au diagnostic de 70 ans1. Plus de 75 % des patients atteints de MDS présentent un profil de maladie complexe qui inclut au moins deux comorbidités2. Le risque principal du MDS est l'évolution clonale conduisant à une progression vers la leucémie myéloïde aiguë (LMA), avec 40-60 % des patients à haut risque (risque élevé/très élevé, tel que classé par IPSS-R) progressant vers la LMA dans les cinq ans3. Ces patients ont un pronostic sombre et une survie médiane de moins de six mois4.

En tant que traitement standard de première intention pour le HR-MDS, les HMA offrent des réponses inadéquates au traitement, avec un taux de réponse globale (ORR) de seulement 30-40 %5, un taux de réponse complète (CR) de 10-17 %, et une durée médiane de réponse de 9-12 mois6, 8. Bien que l'allo-HSCT puisse offrir une guérison potentielle, elle est limitée par l'âge médian des patients, les profils de maladie complexes, la déplétion commune de la réserve de cellules souches hématopoïétiques, et un taux de mortalité liée à la transplantation (TRM) de 25-35 %. En conséquence, seulement 5-10 % des patients éligibles peuvent recevoir une transplantation7. Le taux de survie à cinq ans des patients classés par l'IPSS-R comme à haut risque reste à 16-24 %8, soulignant un besoin médical urgent non satisfait pour des thérapies innovantes qui peuvent changer le paradigme de traitement.

Le lisaftoclax est un inhibiteur sélectif de Bcl-2 nouveau et propriétaire, administré par voie orale, développé par Ascentage Pharma pour traiter les patients atteints de tumeurs malignes en bloquant sélectivement la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et en restaurant le processus normal d'apoptose dans les cellules cancéreuses. Le lisaftoclax est déjà approuvé en Chine pour les patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique/petit lymphome lymphocytique (LLC/SLL) qui ont précédemment reçu au moins une thérapie systémique, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).

Précédemment, la société a publié les données cliniques du lisaftoclax en combinaison avec l'AZA dans le MDS naïf de traitement (TN) lors de la réunion annuelle 2024 de l'American Society of Hematology (ASH) et de la réunion annuelle 2025 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO). Ces données ont montré un ORR de 75 %, bien supérieur à celui des HMA seuls, ce qui a démontré le bénéfice clinique du régime de combinaison. La combinaison a également montré un profil de sécurité favorable, avec une faible incidence de toxicités hématologiques sévères et d'infections liées à la neutropénie. De plus, la proportion de patients nécessitant des ajustements de dose était faible et il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les 60 jours9, 10.

Professeur Huang a commenté : "Malgré les avancées significatives dans le traitement des tumeurs malignes hématologiques, le HR-MDS reste un défi clinique majeur en raison d'une série de facteurs. Premièrement, le traitement standard actuel avec les HMA n'offre qu'une efficacité limitée, avec seulement environ un tiers des patients obtenant une réponse au traitement. Deuxièmement, aucune thérapie révolutionnaire n'a émergé à l'échelle mondiale dans les deux décennies depuis l'introduction des HMA. En conséquence, il existe un besoin clinique non satisfait pour des thérapies ciblées pour le HR-MDS. Le taux de réponse convaincant et le profil de sécurité gérable observés dans les études précédentes du lisaftoclax sont très encourageants. Nous espérons que cette étude de phase III mondiale a le potentiel de fournir de nouvelles idées qui pourraient bénéficier à la façon dont nous traitons et gérons le HR-MDS."

Dr. Garcia-Manero a commenté : "Le HR-MDS est plus prévalent dans les populations âgées et présente donc des défis cliniques uniques. Ces patients ont souvent plusieurs comorbidités et des réserves hématopoïétiques épuisées, les rendant moins tolérants au traitement avec une exigence particulièrement élevée pour la sécurité. Les données cliniques préliminaires du lisaftoclax ont démontré un bénéfice clinique notable, avec des taux faibles d'ajustements de dose liés au traitement et de mortalités tout en maintenant des taux de réponse significatifs. Nous espérons que ces caractéristiques du lisaftoclax en feront une option de traitement potentiellement supérieure pour les patients."

Références :

1. Ma X, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. Am J Hematol. 2022;97(3):354-362. doi:10.1002/ajh.26442
2. Sekeres MA, et al. Comorbidities predict inferior survival in myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2020;191(4):606-613. doi:10.1111/bjh.16987
3. Zeidan AM, et al. Risk of acute myeloid leukemia transformation in higher-risk MDS. Blood Cancer J. 2021;11(2):32. doi:10.1038/s41408-021-00426-2
4. Lindsley RC, et al. *Prognostic mutations in myelodysplastic syndromes after progression to AML. J Clin Oncol. 2017;35(15):1591-1597. doi:10.1200/JCO.2016.71.6715
5. Fenaux P, et al. Azacitidine prolongs survival in higher-risk MDS. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232. doi:10.1016/S1470-2045(09)70003-8
6. Silverman LR, et al. Randomized phase III study of azacitidine vs conventional care in higher-risk MDS. J Clin Oncol. 2011;29(18_suppl):6501. doi:10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6501
7. Deeg HJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for MDS: outcomes in >60 years. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(2):341-346. doi:10.1016/j.bbmt.2017.10.035
8. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8.
9. Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor, in Combination with Azacitidine in Treatment of Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS). ASH 2024
10. Phase 1b/2 Study of Lisaftoclax (APG-2575) Combined with Azacitidine (AZA) in Patients with Treatment-naïveTNor Prior VenetoclaxVEN-exposed Myeloid Malignancies. ASCO 2025

À propos d'Ascentage Pharma
Ascentage Pharma (NASDAQ : AAPG ; HKEX : 6855) est une société biopharmaceutique intégrée mondiale au stade commercial, engagée dans la découverte, le développement et la commercialisation de thérapies nouvelles et différenciées pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits en cancérologie. La société a construit un pipeline riche de candidats médicaments innovants qui inclut des inhibiteurs ciblant des protéines clés dans la voie apoptotique, comme Bcl-2 et MDM2-p53 et des inhibiteurs de kinase de nouvelle génération.

L'actif principal, l'olverembatinib, est le premier inhibiteur de BCR-ABL1 de troisième génération approuvé en Chine pour le traitement des patients atteints de LMC en phase chronique (LMC-CP) avec mutations T315I, LMC en phase accélérée (LMC-AP) avec mutations T315I, et LMC-CP résistante ou intolérante aux TKI de première et deuxième génération. Il est couvert par la liste nationale chinoise des médicaments remboursés (NRDL). La société mène actuellement un essai de phase III d'enregistrement mondial approuvé par la FDA, ou POLARIS-2, de l'olverembatinib pour la LMC, ainsi que des essais de phase III d'enregistrement mondial pour les patients nouvellement diagnostiqués avec une LAL Ph+ et un GIST déficient en SDH.

Le deuxième actif principal, le lisaftoclax, est le premier inhibiteur de Bcl-2 de troisième génération approuvé en Chine indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique/petit lymphome lymphocytique (LLC/SLL) qui ont précédemment reçu au moins une thérapie systémique, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La société mène actuellement 4 essais de phase III d'enregistrement mondial : l'étude GLORA du lisaftoclax en combinaison avec des inhibiteurs de BTK chez les patients atteints de LLC/SLL qui ont été précédemment traités avec des inhibiteurs de BTK pendant plus de 12 mois avec une réponse sous-optimale ; l'étude GLORA-2 chez les patients nouvellement diagnostiqués avec une LLC/SLL ; l'étude GLORA-3 chez les patients nouvellement diagnostiqués âgés et inaptes avec une LMA ; et l'étude GLORA-4 chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un HR-MDS.

En s'appuyant sur ses solides capacités de R&D, Ascentage Pharma a construit un portefeuille de droits de propriété intellectuelle mondiaux et a établi des partenariats mondiaux et d'autres relations avec de nombreuses sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques de premier plan, telles que Takeda, AstraZeneca, Merck, Pfizer et Innovent, en plus de relations de recherche et développement avec des institutions de recherche de premier plan, comme le Dana-Farber Cancer Institute, la Mayo Clinic, le National Cancer Institute et l'université du Michigan. Pour plus d'informations, visitez https://ascentage.com/

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