Ascentage Pharma (NASDAQ: AAPG; HKEX: 6855), una compañía biofarmacéutica integrada en etapa comercial global, dedicada al descubrimiento, desarrollo y comercialización de terapias novedosas y diferenciadas para abordar necesidades médicas no satisfechas en cáncer, anunció que ha recibido la autorización por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para llevar a cabo el estudio GLORA-4 (NCT06641414), un estudio global de fase III registrativo de lisaftoclax (APG-2575), un inhibidor selectivo de Bcl-2 propiedad de la compañía, en combinación con azacitidina (AZA), para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo recién diagnosticado (HR-MDS).

Este marca el segundo estudio de fase III registrativo de lisaftoclax en recibir autorización tanto de la FDA como de la EMA. El estudio GLORA-4 está reclutando pacientes simultáneamente en centros participantes en múltiples países, para acelerar el camino del fármaco hacia una posible autorización de mercado. Hasta la fecha, lisaftoclax es el único inhibidor de Bcl-2 que se está avanzando en un ensayo de fase III registrativo en MDS de alto riesgo a nivel global. Este estudio, si es positivo, podría potencialmente cerrar la brecha de tratamiento de larga data en MDS de alto riesgo, marcando otro hito importante en el desarrollo clínico global de lisaftoclax.

Dr. Yifan Zhai, Director Médico de Ascentage Pharma, dijo, "A nivel global, todavía carecemos de terapias dirigidas para el tratamiento de primera línea de pacientes con MDS de alto riesgo, lo que representa una gran necesidad clínica no satisfecha. Actualmente, los agentes hipometilantes (HMA) y el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) siguen siendo las principales opciones de tratamiento para MDS de alto riesgo. En estudios anteriores, lisaftoclax ha demostrado un beneficio clínico prometedor y tolerabilidad. Las autorizaciones del estudio GLORA-4 por la FDA de los EE.UU. y la EMA, coincidiendo con la aprobación por el CDE de China, allanan el camino para que lisaftoclax pueda convertirse en el primer inhibidor de Bcl-2 aprobado globalmente para el tratamiento de primera línea de MDS de alto riesgo y la primera terapia dirigida aprobada para esta indicación desde la introducción de HMA, lo que fundamentalmente reconfigura el panorama del tratamiento."

El ensayo GLORA-4 se está llevando a cabo simultáneamente en China, los EE.UU. y Europa. Esto acelerará significativamente el desarrollo clínico de lisaftoclax en MDS y acelerará el camino del fármaco hacia una posible autorización de mercado. En adelante, seguiremos comprometidos con nuestra misión de abordar necesidades clínicas no satisfechas en China y en todo el mundo, avanzando activamente en nuestros programas clínicos para el beneficio de más pacientes."

GLORA-4 es un ensayo de fase III multirregional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de lisaftoclax en combinación con AZA en comparación con placebo más AZA en pacientes adultos recién diagnosticados con MDS de alto riesgo. El estudio fue aprobado originalmente por el CDE de China en 2024. Actualmente, el estudio está reclutando pacientes a nivel global, con los primeros pacientes ya reclutados en China y Europa. Guillermo Garcia-Manero, MD, Presidente del Departamento de Leucemia del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas (MDACC), y el Prof. Xiaojun Huang, MD, académico de la Academia de Ingeniería de China, director del Instituto de Hematología de la Universidad de Pekín, y director del Departamento de Hematología del Hospital Popular de la Universidad de Pekín, son los principales investigadores co-líderes globales del estudio.

MDS es una enfermedad clonal mieloide originada en células madre hematopoyéticas con características fuertemente correlacionadas con la edad. Los datos epidemiológicos globales de MDS muestran un aumento exponencial en la incidencia con la edad (22/100,000 en la población mayor de 65 años), con una edad mediana de diagnóstico de 70 años1. Más del 75% de los pacientes con MDS presentan un perfil de enfermedad complejo que incluye al menos dos comorbilidades2. El riesgo principal de MDS es la evolución clonal que lleva a la progresión a leucemia mieloide aguda (AML), con un 40-60% de los pacientes de alto riesgo (alto/muy alto riesgo, según la clasificación IPSS-R) progresando a AML dentro de cinco años3. Estos pacientes tienen un pronóstico sombrío y una supervivencia mediana de menos de seis meses4.

Como terapia estándar de primera línea para MDS de alto riesgo, los HMA ofrecen respuestas inadecuadas al tratamiento, con una tasa de respuesta general (ORR) de solo 30-40%5, una tasa de respuesta completa (CR) del 10-17%, y una duración mediana de respuesta de 9-12 meses6, 8. Mientras que el alo-HSCT puede ofrecer una cura potencial, está limitado por la edad mediana de los pacientes, perfiles de enfermedad complejos, común agotamiento de la reserva de células madre hematopoyéticas, y una tasa de mortalidad relacionada con el trasplante (TRM) del 25-35%. Como resultado, solo el 5-10% de los pacientes elegibles pueden recibir trasplante7. La tasa de supervivencia a cinco años de los pacientes clasificados por IPSS-R como de alto riesgo sigue siendo del 16-24%8, destacando una urgente necesidad médica no satisfecha de terapias innovadoras que puedan cambiar el paradigma de tratamiento.

Lisaftoclax es un inhibidor selectivo de Bcl-2 novedoso, administrado por vía oral, desarrollado por Ascentage Pharma para tratar pacientes con malignidades al bloquear selectivamente la proteína anti-apoptótica Bcl-2 y restaurar el proceso normal de apoptosis en células cancerosas. Lisaftoclax ya está aprobado en China para pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL) que han recibido previamente al menos una terapia sistémica, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

Anteriormente, la Compañía publicó los datos clínicos de lisaftoclax en combinación con AZA en MDS no tratados previamente (TN) durante la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) 2024 y la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 2025. Estos datos mostraron una ORR del 75%, mucho más alta que los HMA solos, lo que demostró el beneficio clínico del régimen de combinación. La combinación también mostró un perfil de seguridad favorable, con una baja incidencia de toxicidades hematológicas graves e infecciones relacionadas con neutropenia. Además, la proporción de pacientes que requirieron ajustes de dosis fue baja y no hubo mortalidades relacionadas con el tratamiento dentro de los 60 días9, 10.

Profesor Huang comentó, "A pesar del avance significativo en el tratamiento de las neoplasias hematológicas, el MDS de alto riesgo sigue siendo un gran desafío clínico debido a una serie de factores. Primero, el tratamiento estándar actual con HMA solo ofrece una eficacia limitada, con solo alrededor de un tercio de los pacientes logrando una respuesta al tratamiento. Segundo, no han surgido terapias innovadoras a nivel global en las dos décadas desde la introducción de los HMA. Como resultado, existe una necesidad clínica no satisfecha de terapias dirigidas para MDS de alto riesgo. La tasa de respuesta convincente y el perfil de seguridad manejable observados en estudios anteriores de lisaftoclax son muy alentadores. Esperamos que este estudio global de fase III tenga el potencial de proporcionar nuevos conocimientos que podrían beneficiar cómo tratamos y manejamos el MDS de alto riesgo."

Dr. Garcia-Manero comentó, "El MDS de alto riesgo es más prevalente en poblaciones mayores y, por lo tanto, presenta desafíos clínicos únicos. Estos pacientes a menudo tienen múltiples comorbilidades y reservas hematopoyéticas agotadas, lo que los hace menos tolerantes al tratamiento con un requisito particularmente alto de seguridad. Los datos clínicos preliminares de lisaftoclax demostraron un beneficio clínico notable, con bajas tasas de ajustes de dosis relacionados con el tratamiento y mortalidades mientras mantenían tasas de respuesta significativas. Esperamos que estas características de lisaftoclax lo conviertan en una opción de tratamiento potencialmente superior para los pacientes."

Referencias:

1. Ma X, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. Am J Hematol. 2022;97(3):354-362. doi:10.1002/ajh.26442
2. Sekeres MA, et al. Comorbidities predict inferior survival in myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2020;191(4):606-613. doi:10.1111/bjh.16987
3. Zeidan AM, et al. Risk of acute myeloid leukemia transformation in higher-risk MDS. Blood Cancer J. 2021;11(2):32. doi:10.1038/s41408-021-00426-2
4. Lindsley RC, et al. *Prognostic mutations in myelodysplastic syndromes after progression to AML. J Clin Oncol. 2017;35(15):1591-1597. doi:10.1200/JCO.2016.71.6715
5. Fenaux P, et al. Azacitidine prolongs survival in higher-risk MDS. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232. doi:10.1016/S1470-2045(09)70003-8
6. Silverman LR, et al. Randomized phase III study of azacitidine vs conventional care in higher-risk MDS. J Clin Oncol. 2011;29(18_suppl):6501. doi:10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6501
7. Deeg HJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for MDS: outcomes in >60 years. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(2):341-346. doi:10.1016/j.bbmt.2017.10.035
8. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8.
9. Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor, in Combination with Azacitidine in Treatment of Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS). ASH 2024
10. Phase 1b/2 Study of Lisaftoclax (APG-2575) Combined with Azacitidine (AZA) in Patients with Treatment-naïveTNor Prior VenetoclaxVEN-exposed Myeloid Malignancies. ASCO 2025

Sobre Ascentage Pharma
Ascentage Pharma (NASDAQ: AAPG; HKEX: 6855) es una compañía biofarmacéutica integrada en etapa comercial global, dedicada al descubrimiento, desarrollo y comercialización de terapias novedosas y diferenciadas para abordar necesidades médicas no satisfechas en cáncer. La compañía ha construido un rico pipeline de candidatos a fármacos innovadores que incluye inhibidores dirigidos a proteínas clave en la vía apoptótica, como Bcl-2 y MDM2-p53 e inhibidores de quinasa de próxima generación.

El activo principal, olverembatinib, es el primer inhibidor novedoso de tercera generación de BCR-ABL1 aprobado en China para el tratamiento de pacientes con LMC en fase crónica (LMC-CP) con mutaciones T315I, LMC en fase acelerada (LMC-AP) con mutaciones T315I, y LMC-CP que es resistente o intolerante a TKIs de primera y segunda generación. Está cubierto por la Lista Nacional de Reembolso de Medicamentos de China (NRDL). La Compañía está llevando a cabo actualmente un ensayo global de fase III registrativo autorizado por la FDA, o POLARIS-2, de olverembatinib para LMC, así como ensayos globales de fase III registrativos para pacientes con LLA Ph+ recién diagnosticada y GIST deficiente en SDH.

El segundo activo principal, lisaftoclax, es el primer inhibidor de Bcl-2 de tercera generación aprobado en China indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL) que han recibido previamente al menos una terapia sistémica, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). La Compañía está llevando a cabo actualmente 4 ensayos globales de fase III registrativos: el estudio GLORA de lisaftoclax en combinación con inhibidores de BTK en pacientes con CLL/SLL que fueron tratados previamente con inhibidores de BTK durante más de 12 meses con respuesta subóptima; el estudio GLORA-2 en pacientes con CLL/SLL recién diagnosticados; el estudio GLORA-3 en pacientes recién diagnosticados con AML ancianos y no aptos; y el estudio GLORA-4 en pacientes con MDS de alto riesgo recién diagnosticados.

Aprovechando sus sólidas capacidades de I+D, Ascentage Pharma ha construido un portafolio de derechos de propiedad intelectual global y ha entrado en asociaciones globales y otras relaciones con numerosas compañías líderes de biotecnología y farmacéutica, como Takeda, AstraZeneca, Merck, Pfizer e Innovent, además de relaciones de investigación y desarrollo con instituciones líderes de investigación, como el Instituto de Cáncer Dana-Farber, la Clínica Mayo, el Instituto Nacional del Cáncer y la Universidad de Michigan. Para más información, visite https://ascentage.com/

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