KNOXVILLE, TN, 31 mai 2025 /24-7PressRelease/ -- Dans une avancée révolutionnaire pour les neurosciences, des chercheurs ont développé RADICAL, un outil chimogénétique de pointe qui permet de manipuler précisément l'activité neuronale à l'aide d'un produit chimique synthétique, le cyclohexanol (CHXOL). Contrairement aux méthodes traditionnelles qui reposent sur des techniques optiques invasives ou des récepteurs couplés aux protéines G à action lente, RADICAL utilise un canal ionique TRPM8 modifié pour permettre un contrôle rapide et ciblé de l'afflux de calcium dans les neurones. Cet outil innovant a le potentiel d'avancer la recherche sur le fonctionnement du cerveau et d'ouvrir de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les troubles neurologiques.

Les technologies actuelles de contrôle de l'activité neuronale - telles que l'optogénétique et la chimogénétique - ont leurs limites. L'optogénétique nécessite une délivrance de lumière invasive, tandis que les systèmes chimogénétiques comme les DREADDs s'appuient sur des voies de signalisation cellulaire lentes et indirectes. De plus, les canaux ioniques à ligand induit, comme ceux basés sur des récepteurs nicotiniques, peuvent entraîner des interactions non souhaitées avec des protéines natives. Ces défis ont mis en évidence la nécessité d'une méthode plus efficace, non invasive et précise de modulation de l'excitabilité neuronale. En réponse à cette lacune, les chercheurs ont cherché à développer RADICAL, un nouvel outil chimogénétique qui répond à ces limitations.

Dans une lettre (DOI : 10.1093/procel/pwae048) publiée le 3 septembre 2024, dans Protein & Cell, une équipe de l'Université de Zhejiang a dévoilé RADICAL, un canal ionique ingénierie activé par le cyclohexanol (CHXOL). En introduisant des mutations spécifiques dans le canal ionique TRPM8, ils ont créé un système répondant avec une sensibilité et une spécificité exceptionnelles au CHXOL. Cette innovation permet un contrôle neuronal précis sans interférer avec les fonctions natives du cerveau, marquant une avancée significative dans le domaine des chimogénétiques.

La principale modification dans RADICAL était l'ingénierie du canal ionique TRPM8, qui est naturellement exprimé à faibles niveaux dans le cerveau, minimisant ainsi les interruptions potentielles des systèmes endogènes. L'équipe a introduit deux mutations critiques (I846F et I985K) dans le canal ionique TRPM8. La mutation I846F a restauré la liaison au CHXOL, tandis que l'I985K a amélioré la sensibilité au voltage, permettant une activation robuste même à des potentiels hyperpolarisés (-80 mV). Les enregistrements de patch-clamp et l'imagerie calcique ont confirmé l'EC50 du double mutant, TRPM8-I846F-I985K, de 1,17 mmol/L pour le CHXOL à des potentiels dépolarisés (+80 mV). In vivo, RADICAL a démontré son potentiel : l'administration de CHXOL a amélioré la mémoire d'extinction de la peur chez les souris en activant des neurones dans le cortex infralimbique (IL), et a également augmenté l'activité locomotrice lorsqu'il était exprimé dans les astrocytes de la zone tegmentale ventrale (VTA). Il est important de noter que la perméabilité au calcium de l'outil et le faible risque de mort cellulaire, comme le montre son utilisation dans des cellules HEK293T, suggèrent sa pertinence pour l'étude de processus dépendants du calcium tels que l'apprentissage et la mémoire.

Le Dr Fan Yang, l'un des co-auteurs correspondants de l'étude, a déclaré : RADICAL représente une percée majeure dans le domaine des chimogénétiques. Sa capacité à moduler l'activité neuronale avec une grande précision et un minimum d'effets hors cible en fait un outil polyvalent tant pour la recherche fondamentale en neurosciences que pour le développement d'interventions thérapeutiques.

Grâce à son approche non invasive et à sa haute spécificité, RADICAL possède un potentiel considérable tant dans les contextes de recherche que cliniques. Il pourrait améliorer notre compréhension des conditions neurologiques telles que les troubles de la mémoire, l'addiction et les troubles de l'humeur en fournissant une manière précise de manipuler les circuits neuronaux. De plus, les efforts futurs pour miniaturiser l'outil pour une livraison par virus adénos-associé (AAV) pourraient élargir son applicabilité en thérapie génique. La combinaison unique de rapidité, de spécificité et de sécurité de RADICAL en fait une plateforme puissante pour les traitements de prochaine génération des maladies cérébrales.

Références
DOI
10.1093/procel/pwae048

URL de la source originale
https://doi.org/10.1093/procel/pwae048

Informations de financement
Ce travail a été soutenu par des financements de la Fondation Nationale des Sciences Naturelles de Chine (32122040 et 31971040 à F.Y.; 32071017 et 31922031 à Y.C.); la Fondation Provinciale des Sciences Naturelles de Zhejiang (LR20C050002 à F.Y.); le Programme Postdoctoral Chinois pour Talents Innovants (BX20230323 à H.Z.); la Fondation Scientifique Postdoctorale de Chine (2024M752858 à H.Z.); les Fonds de Recherche Fondamentale pour les Universités Centrales (226-2022-00227 à F.Y.; 226-2022-00149 à Y.C.); l'Institut de Sciences du Cerveau Shenzhen-Hong Kong - Institutions de Recherche Fondamentale de Shenzhen (NYKFKT2019001 à Y.C.); les Fonds de Recherche Fondamentale pour les Universités Centrales (226-2022-00227 à F.Y.).

À propos du journal
Protein & Cell

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