KNOXVILLE, TN, 31 mai 2025 /24-7PressRelease/ -- Dans une découverte marquante, des chercheurs ont dévoilé l'architecture hautement dynamique et adaptable du complexe de la pyruvate déshydrogénase (PDHc)—un hub enzymatique central qui alimente la production d'énergie cellulaire. Tirant parti de la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) et de la cryo-tomographie électronique (cryo-ET) de pointe, l'équipe de recherche a capturé le complexe en action, révélant un degré surprenant de flexibilité structurelle qui défie des modèles de longue date. Cette avancée fournit des informations critiques sur la manière dont PDHc maximise son efficacité catalytique, avec des implications significatives pour la recherche sur les maladies métaboliques.

En tant que gardien entre la glycolyse et le cycle de l'acide tricarboxylique, le complexe de la pyruvate déshydrogénase (PDHc) joue un rôle clé dans la conversion du pyruvate en acétyl-CoA. Malgré sa fonction métabolique essentielle, l'architecture native de PDHc est restée mal comprise en raison de sa grande taille et de son organisation complexe. Les premiers modèles proposaient une structure hautement ordonnée, mais l'arrangement précis et le comportement de ses sous-unités périphériques demeuraient un mystère. Cette ambiguïté structurelle a entravé les efforts pour déchiffrer les troubles liés à PDHc, notamment l'acidose lactique et les déficits neurologiques, soulignant le besoin urgent de visualisation in situ à haute résolution.

Publié le 24 août 2024, dans Protein & Cell, cette étude de style lettre étude (DOI: 10.1093/procel/pwae044) par des chercheurs de l'Université Tsinghua, de l'Université de Shenzhen et de l'Université King Abdullah de Science et Technologie (KAUST), etc. a utilisé des techniques de cryo-microscopie électronique (cryo-EM) et de cryo-tomographie électronique (cryo-ET) de pointe pour visualiser PDHc extrait de tissu cardiaque porcin. L'équipe a atteint une résolution proche de l'atome (3,66 Å) du noyau interne et a capturé les dynamiques insaisissables des enzymes périphériques E1p et E3, apportant une nouvelle lumière sur l'organisation structurelle et la logique fonctionnelle de PDHc.

L'équipe a découvert que le noyau de PDHc forme un échafaudage dodécagonal construit à partir de 60 domaines de noyau interne, confirmant la stœchiométrie "40:20" longtemps débattue des sous-unités E2p et E3BP grâce à une spectrométrie de masse isotopique quantitative. La cryo-ET a exposé un niveau inattendu de flexibilité périphérique : les sous-unités E1p et E3 n'ont montré aucune position fixe mais ont plutôt formé un nuage dynamique et irrégulier autour du noyau, rompant avec l'image traditionnelle d'une coque rigide et symétrique. En moyenne, 21 sous-unités E1p et 13 sous-unités E3 ont été observées par complexe, avec des distributions spatiales suivant un profil gaussien. Fait intéressant, l'étude a révélé de nouveaux modes d'interaction entre les domaines lipoyles de E1p et E2p, suggérant une couche cachée de régulation qui pourrait affiner l'activité du complexe sous des conditions métaboliques changeantes.

Le Dr. Sai Li, l'un des co-auteurs correspondants, a déclaré : Cette étude renverse des décennies d'assumptions structurelles. Nous comprenons maintenant que le désordre apparent de PDHc est, en fait, une caractéristique de conception—lui permettant de s'ajuster rapidement aux demandes métaboliques. Cette architecture flexible pourrait être la clé de son efficacité, et un facteur critique dans la pathologie de la maladie lorsque le système se dégrade.

Ces découvertes pourraient catalyser de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies liées à PDHc, telles que les syndromes métaboliques héréditaires et le dysfonctionnement mitochondrial. En ciblant les sites d'interaction flexibles au sein de PDHc, les chercheurs peuvent commencer à concevoir des molécules qui modulent sa fonction avec précision. De plus, l'approche d'imagerie intégrative mise en avant dans cette étude établit une nouvelle norme pour capturer les états natifs de grands assemblages protéiques dynamiques—ouvrant de nouvelles frontières en biologie structurale, ingénierie métabolique, et découverte de médicaments.

Références
DOI
10.1093/procel/pwae044

URL de la source originale
https://doi.org/10.1093/procel/pwae044

Informations sur le financement
Ce travail a été soutenu par le Programme National Clé de R&D de Chine (2022YFA1302701), la Fondation Nationale des Sciences Naturelles de Chine (32030056 à M.Y.; 32241031 et 32171195 à S.L.), le projet scientifique de l'Académie de Sciences de la Vie de Pékin (2023300CA0090), le Programme d'Initiative pour la Recherche Scientifique de l'Université Tsinghua (2023Z11DSZ001), le Bureau de Recherche parrainée de l'Université King Abdullah de Science et Technologie (KAUST) sous Award (OSR-2020-CRG9-4352), et le Bureau d'Administration de Recherche (ORA) sous le numéro de prix URF/1/4352-01-01, FCC/1/1976-44-01, FCC/1/1976-45-01, REI/1/5234-01-01, et REI/1/5414-01-01.

Journal
Protein & Cell

Chuanlink Innovations, où des idées révolutionnaires rencontrent leur véritable potentiel. Notre nom, enraciné dans l'essence de la transmission et de la connexion, reflète notre engagement à favoriser l'innovation et à faciliter le parcours des idées depuis leur conception jusqu'à leur réalisation.

Lien associé :
http://chuanlink-innovations.com

Avertissement : Cette traduction a été générée automatiquement par NewsRamp™ pour 24-7 Press Release (collectivement désignés sous le nom de "LES ENTREPRISES") en utilisant des plateformes d'intelligence artificielle génératives accessibles au public. LES ENTREPRISES ne garantissent pas l'exactitude ni l'intégralité de cette traduction et ne seront pas responsables des erreurs, omissions ou inexactitudes. Vous vous fiez à cette traduction à vos propres risques. LES ENTREPRISES ne sont pas responsables des dommages ou pertes résultant de cette confiance. La version officielle et faisant autorité de ce communiqué de presse est la version anglaise.