KNOXVILLE, TN, 29 mars 2025 /24-7PressRelease/ -- Nous présentons une synthèse en une étape, induite par la lumière visible, de bicyclo[1.1.1]pentane-cétone, un bioisostère pour les groupes benzoyle qui améliore les propriétés des médicaments. Cette méthode fonctionne dans des conditions douces, tolère les substituants sensibles à l'oxydation et atteint des rendements modérés à élevés. Des études mécanistiques indiquent la nécessité d'un tBuOOH stœchiométrique malgré la nature redox-neutre de la réaction. Cette approche offre une stratégie simplifiée pour incorporer la bicyclo[1.1.1]pentane-cétone dans les produits pharmaceutiques, améliorant potentiellement leur efficacité et leur compatibilité.

Depuis les années 1990, la recherche en chimie médicinale a démontré que le remplacement des cycles de benzène par des dérivés de bicyclo[1.1.1]pentane améliore les propriétés des médicaments telles que la solubilité et la stabilité métabolique tout en contournant les restrictions de brevet. Notamment, en 2009, Frank Lovering a introduit le concept d'"échappée de la planéité", qui a gagné en popularité à mesure que la recherche explore la substitution des hydrocarbures aromatiques planaires par des cyclo[n.1.1]alkanes tridimensionnels.

Les groupes benzoyle sont répandus dans les produits pharmaceutiques, faisant du remplacement des cycles de benzène par des bicyclo[1.1.1]pentane un domaine d'étude intrigant. Cependant, les méthodes de synthèse existantes nécessitaient souvent des températures élevées, des catalyseurs métalliques ou des réactifs dangereux.

Dans une nouvelle étude, une équipe de chercheurs en Chine a utilisé du peroxyde d'hydrogène tert-butyle (TBHP) comme agent de transfert d'hydrogène sous lumière bleue pour activer les liaisons hydrogène des aldéhydes, générant des radicaux acyles qui réagissent avec des alcanes en spirale pour former des bicyclo[1.1.1]pentane-cétones (BCP-cétones).

"Cette méthode douce, sans métal, se déroule à température ambiante avec des rendements modérés à élevés et tolère des groupes sensibles à l'oxydation tels que les groupes amino, méthylthio et ferrocenes (2m, 2k, 2u)," déclare Fener Chen, auteur principal et correspondant de l'étude. "En particulier, nous avons synthétisé une molécule comportant deux anneaux BCP pour la première fois (2z)."

Des études mécanistiques ont confirmé que la réduction du TBHP à des quantités catalytiques arrêtait la réaction, indiquant sa consommation stœchiométrique. La spectrométrie de masse à haute résolution et les expériences de piégeage de radicaux ont en outre soutenu l'implication de radicaux acyles, validant un mécanisme basé sur des radicaux.

"En résumé, nous avons développé une approche en une étape induite par la lumière visible pour la synthèse de bicyclo[1.1.1]pentane-cétone, caractérisée par une température de réaction douce et une excellente tolérance aux substituants labiles à l'oxydation, livrant tous les produits avec des rendements modérés à élevés," ajoute Chen.

Références
DOI
10.1016/j.gresc.2025.03.003

URL de la source originale
https://doi.org/10.1016/j.gresc.2025.03.003

Informations de financement
Ce travail a été financièrement soutenu par la National Natural Science Foundation of China (No. 22208056), et le programme majeur du laboratoire d'innovation de Qingyuan (No. 00122001)

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