KNOXVILLE, TN, 4 mars 2025 /24-7PressRelease/ -- Une étude récente a révélé un nouveau mécanisme impliqué dans la progression du carcinome hépatocellulaire (CHC) via l'acétylation du composant X du complexe de déshydrogénase pyruvate (CPD), un composant essentiel du CPD. Cette modification perturbe l'assemblage du CPD, inhibe sa fonction, et déplace le métabolisme vers la glycolyse aérobie, favorisant la croissance tumorale. Les résultats mettent en lumière l'acétylation de PDHX comme à la fois un biomarqueur potentiel et une cible thérapeutique, offrant de nouvelles possibilités pour le traitement du cancer du foie et enrichissant notre compréhension du métabolisme des cellules cancéreuses.

Les cellules cancéreuses sont connues pour favoriser la glycolyse aérobie pour la production d'énergie, un phénomène qualifié d'effet Warburg. Ce changement métabolique est essentiel pour la croissance des tumeurs, fournissant énergie, métabolites, et maintenant l'équilibre redox. Le complexe de déshydrogénase de pyruvate (CPD) joue un rôle clé en reliant la glycolyse au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), mais les mécanismes régulant l'activité du CPD—en particulier à travers des modifications post-traductionnelles comme l'acétylation—restent mal compris. Alors que des recherches antérieures se sont concentrées sur la phosphorylation de la déshydrogénase de pyruvate (PDH), l'acétylation a été largement négligée, en faisant un domaine critique pour une exploration plus approfondie.

Dans une étude (DOI: 10.1093/procel/pwae052) publiée le 23 septembre 2024 dans Protein & Cell, des chercheurs de l'Université des Science et Technologie de Chine ont révélé un nouveau mécanisme régulateur par lequel l'acétylation du composant X du complexe de déshydrogénase pyruvate (PDHX) accélère la progression du carcinome hépatocellulaire (CHC). Cette recherche offre de nouvelles perspectives sur la façon dont les altérations métaboliques alimentent la croissance du cancer, révélant un rôle précédemment inaperçu de l'acétylation dans la modulation de l'activité du CPD et son impact sur le métabolisme du cancer du foie.

L'étude montre que PDHX, un composant clé du CPD, subit une acétylation au niveau de la lysine 488 par l'acétyltransférase p300. Cette modification empêche l'interaction entre PDHX et la dihydrolipoïl transacétylase (DLAT), perturbant l'assemblage central du CPD et réduisant son activité. En conséquence, le métabolisme du glucose est réorienté vers la glycolyse aérobie, augmentant la production de lactate. Les niveaux élevés de lactate induisent ensuite l'acétylation des histones, en particulier au niveau de H3K56, déclenchant l'expression d'oncogènes qui favorisent la croissance tumorale.

De manière significative, les chercheurs ont découvert que l'acétylation de PDHX est régulée à la hausse dans les tissus CHC et corrèle avec un mauvais pronostic clinique. L'inhibition de l'acétylation de PDHX ou la restauration de l'activité du CPD supprime efficacement la croissance tumorale. Par exemple, le traitement avec le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la kinase de PDH (PDK) qui restaure la fonction du CPD, a visé de manière significative les tumeurs dépendantes de la glycolyse affichant de hauts niveaux d'acétylation de PDHX. Ces résultats suggèrent que l'acétylation de PDHX pourrait servir de biomarqueur diagnostic pour le CHC et offrir une cible thérapeutique potentielle pour l'intervention.

Le Dr. Huafeng Zhang, auteur principal de l'étude, a souligné l'importance de leur découverte : Notre recherche découvre un aspect complètement nouveau du métabolisme du cancer, où l'acétylation de PDHX joue un rôle crucial dans la perturbation de l'activité du CPD et la progression tumorale. Cette découverte non seulement élargit notre compréhension de la biologie du cancer du foie mais ouvre également de nouvelles voies prometteuses pour le développement thérapeutique ciblé.

Les implications de cette recherche sont vastes pour le diagnostic et le traitement du cancer du foie. L'acétylation de PDHX Lys 488 pourrait servir de biomarqueur précieux pour prédire la progression tumorale et évaluer le pronostic des patients. La ciblage de l'acétylation de PDHX ou de ses effets métaboliques en aval, tels que l'expression génique induite par le lactate, pourrait offrir de nouvelles avenues pour une intervention thérapeutique. Les recherches futures pourraient se concentrer sur le développement d'inhibiteurs ciblant l'acétyltransférase p300 ou explorer le potentiel de médicaments existants comme le DCA pour restaurer l'activité du CPD dans les cellules cancéreuses. Ces approches pourraient conduire à des stratégies de traitement plus efficaces et personnalisées pour les patients atteints de cancer du foie.

Références
DOI
10.1093/procel/pwae052

URL de la source originale
https://doi.org/10.1093/procel/pwae052

Informations de financement
Ce travail est soutenu en partie par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (Numéros de subvention 81930083, 82192893, 81821001 et 82303217), le Programme national clé de R&D de Chine (2022YFA1304504), l'Académie chinoise des sciences (XDB39000000), le projet sélect mondial (DJK-LX-2022001) de l'Institut de santé et médecine, Centre national complet de science de Hefei et les fonds de recherche fondamentale pour les universités centrales (WK9100000051).

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